13日，記者從中國科學技術大學獲悉，該校生命科學與醫學部田長麟教授課題組首次解析了人源鈣離子敏感受體（CaSR）與下游信號傳導蛋白Gq的高分辨三維復合物結構，結合細胞信號轉導和核磁共振（NMR）揭示了CaSR蛋白受激動劑、正向別構調節劑等分子非對稱激活的分子機制，相關研究成果日前在線發表在《細胞研究》雜志上。

CaSR是C家族G蛋白偶聯受體（GPCR）的一員，廣泛分布於甲狀旁腺、腸道、骨骼和腎臟等組織器官中。CaSR感應血液中鈣離子的濃度，並通過平衡鈣離子的吸收和外排從而維持人體中的鈣離子平衡。由於鈣離子參與信號傳遞、凝血、肌肉收縮、骨骼生成等眾多重要生理活動，因此CaSR維持血鈣穩定對人體生命活動至關重要，其功能異常將會導致各種疾病。同時，CaSR是人體中非常重要的藥物靶標蛋白，目前已經有多個正向變構調節劑藥物成功獲批上市，它們分別結合在CaSR受體不同的靶點上，CaSR激活的分子機制研究將進一步助力靶向該受體的藥物研發。

此前，國際上多個課題組也相繼提出了對稱激活假說以及非對稱激活假說。然而，由於缺少CaSR與下游信號蛋白G蛋白三聚體的復合物高分辨結構，其完整的激活機制仍然缺失。

經過近兩年多的努力，田長麟教授課題組成功獲得了CaSR-Gq復合物的高分辨冷凍電鏡三維結構，結合細胞信號轉導和NMR等實驗揭示了CaSR在激活狀態下結合Gq並啟動下游信號傳導的非對稱激活機制。CaSR-Gq復合物結構也是目前第一個C家族GPCR與Gq結合的三維結構，揭示了其獨特性。

綜合前期的研究成果，研究人員提出了完整的CaSR非對稱激活機制，這一研究成果將完善人們對C家族GPCR激活機制的理解，同時為靶向CaSR的精准調控藥物研發提供了重要理論基礎。（記者吳長鋒）

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