迄今，癌症依然是人類無法完全戰勝的頑疾，攻克癌症一直是人類的夢想。據國內媒體報道，近期《自然》雜志旗下的《細胞死亡與分化》雜志刊發了一項研究，引起社會的極大關注：科學家或找到了癌細胞的“生死開關”，可激活其釋放自毀信號。國外研究人員確定了CD95受體上一個可導致細胞死亡的關鍵表位，CD95受體又被稱為“死亡受體”，如其名字所暗示的意思，一旦該受體被激活，就會觸發腫瘤細胞的程序性死亡。

這一發現是否真的能夠打通抗癌之路？近些年，全球抗癌研究又取得了哪些成果？今天我們來探討一下這個話題。

細胞本就存在自我毀滅機制

對於癌症，現有的治療方法包括手術、化療、放療和免疫療法。其中，手術主要適用於早期癌症，化療和放療常有殺敵一千、自損八百的副作用，相較而言，通過增強機體免疫功能來治療的免疫療法更加受到青睞。但是，這3種治療方法都不是攻克癌症的利器。

所以，科學家一直在探索從根源上找到解決辦法，比如，讓癌細胞自我毀滅。

其實，讓細胞自我毀滅不是憑空臆想的，而是一種早就在細胞中發現的機理。細胞作為生命最基本的功能單位，也有生老病死，其中一種就是生理性、主動性的“自覺自殺行為”，而非病理性死亡，這也被稱為細胞凋亡或程序性細胞死亡。

細胞自我死亡需要一定的程序，這些程序很多都是基因和一些蛋白分子。英國的西德尼·布倫納、美國的H·羅伯特·霍維茨和英國的約翰·E·蘇爾斯頓先后發現，有多個基因可導致細胞程序性死亡。如nuc-1基因，該基因編碼的蛋白質能使DNA降解，因此被稱為細胞死亡基因﹔ced-3和ced-4也是細胞死亡基因﹔細胞還有一個基因ced-9，即抗凋亡基因，這些基因經過相互制約和拮抗，最終決定細胞的自我死亡。由於發現了細胞凋亡的規律，上述三位科學家共同獲得了2002年的諾貝爾生理學或醫學獎。

后來，研究人員又陸續發現很多基因和分子都可以誘發細胞凋亡。其中，一種被稱為泛素的多肽在需要能量的蛋白質降解過程中扮演著重要角色。這種多肽由76個氨基酸組成，最初是從小牛的胰臟中分離出來的。它就像標簽一樣，被貼上標簽的蛋白質就會被運送到細胞內的“垃圾處理廠”(溶酶體)中降解，還可通過一系列分子機制誘導細胞凋亡。由於發現了這一機理，以色列的阿龍·切哈諾沃、阿夫拉姆·赫什科，美國的歐文·羅斯共同獲得了2004年的諾貝爾化學獎。

在更早之前，研究人員發現了細胞的另一種自然死亡現象。20世紀50年代，比利時科學家杜夫通過電子顯微鏡觀察細胞的內部情況時，發現溶酶體是細胞內的一種細胞器，其功能是處理細胞攝入的營養物質並分解較大的顆粒。同時，他發現了細胞的自噬現象，並在1963年溶酶體國際會議上首先提出了細胞自噬的概念。因為這一發現，他和同事、電子顯微鏡專家克洛德、帕拉迪分享了1974年的諾貝爾生理學或醫學獎。

1992年，日本科學家大隅良典發表了酵母細胞自噬現象的論文，1997年他克隆了第一個酵母自噬基因(ATG)，並在2000年參與克隆了目前廣泛使用的自噬標志物LC3。之后，研究人員又發現並克隆了40多個ATG基因。

由此，自噬現象得到較為完整的解釋：這是一種細胞的自我吞噬。細胞在缺乏能量、受到環境脅迫(如缺乏氨基酸、缺氧)等情況下，會產生雙層膜結構，包裹自己的一部分細胞質，並運送到溶酶體進行降解，從而導致細胞死亡。

通常，細胞自噬現象的出現是因為細胞在新陳代謝過程中會不斷產生受損傷的細胞器，如受損的線粒體、蛋白質聚合體等，需要予以清理。而通過自噬作用，組織和細胞得以對自身進行及時清理，以保持細胞的穩態平衡。正是由於發現了細胞的自噬作用，大隅良典獲得了2016年諾貝爾生理學或醫學獎。

在上述探尋細胞凋亡機理的基礎研究中，任何一項都為人類治療疾病打下了基礎，其重要性從多次獲得諾貝爾獎足以証明。從邏輯上來看，如果能讓癌細胞凋亡、自我毀滅，我們就有可能不戰而屈人之兵，戰勝癌症。

以前面說到的泛素為例，現在已有基於其原理而研發的藥物，並用於治療癌症。

泛素在人體內也存在，而且是一個系統，由3種不同蛋白質組成，包括泛素活化酶E1、泛素載體蛋白E2和泛素連接酶E3。泛素活化酶可以活化泛素分子，為標記目標蛋白(如致癌的蛋白分子或癌細胞上的蛋白分子)做好准備﹔泛素載體蛋白將泛素分子運載到目標蛋白附近﹔泛素連接酶固定住目標蛋白，促進其與泛素結合。有時，泛素分子也會被先送到泛素連接酶上，然后與目標蛋白結合。

現在，有一類藥物含有一種能強行將致癌蛋白質連在泛素連接酶上的蛋白質分子，這種分子的一端與致癌蛋白結合，另一端與泛素連接酶結合，把一個個致癌蛋白分子送進蛋白酶體，降解為無害的氨基酸分子。這類藥物主要用於治療多發性骨髓瘤，能提高治愈率。

死亡受體誘導癌細胞自毀

讓癌細胞也如細胞一樣，運行自我毀滅的機制，需要找到觸發的“開關”。大量的研究發現，觸發癌細胞死亡有很多分子和路徑，理論上隻要利用其中的某一個分子或多個分子，就有可能讓癌細胞死亡。

最近，美國加州大學戴維斯分校綜合癌症中心的一個研究小組發現，癌細胞的CD95受體上一個關鍵表位(一個可以激活較大蛋白質的蛋白質部分)，可以導致細胞的程序性死亡。CD95受體(FasR)，也稱為死亡受體，是一類位於細胞膜上的蛋白質受體。當被激活時，它們會釋放信號，導致細胞自我毀滅。這意味著，對之加以利用，便能產生新的治癌方式。

事實上，研究人員發現，癌細胞上普遍存在CD95受體，也因此把它們歸類為腫瘤壞死因子(TNF)家族。不過，CD95受體發揮作用還需要與其他分子結合，以及結合免疫療法才能發揮作用。

具體來說，CD95受體需要與CD95配體(FasL)結合，才能啟動癌細胞死亡。CD95配體有可能是細胞游離型的，也有可能出現在激活的免疫T細胞中。無論是哪種配體，都可以與細胞膜上的CD95受體結合，因此，當癌細胞膜上的CD95受體與活化T細胞中的CD95配體結合時，會增強CAR-T(嵌合抗原受體T細胞)殺滅癌細胞的作用。

前文提到，免疫療法是當前較受重視的抗癌療法，CAR-T就是一種新型針對腫瘤的免疫細胞療法，近幾年通過優化改良在臨床腫瘤治療上取得了不錯的效果。CAR-T中的“T”指T淋巴細胞，這是人體白細胞的一種，來源於骨髓造血干細胞，在血液、淋巴和周圍組織器官中發揮免疫功能，其作用相當於人體內的“戰士”，能夠抵御和消滅腫瘤、外來異物等“敵人”。通過提取癌症患者的部分T細胞並進行基因處理，便生成了CAR(嵌合抗原受體)，這些嵌合抗原受體可以將T細胞改造成“超級戰士”，去識別癌細胞表面的抗原(或標記)，並殺死癌細胞。

遺憾的是，目前CAR-T隻對血液癌的療效比較顯著，對其他實體癌的療效卻不明顯，因為腫瘤微環境會阻止CAR-T和其他免疫細胞靠近腫瘤細胞，使它無法發揮抗擊癌細胞的作用。

正因如此，研究人員需要找到另一種讓CAR-T靠近癌細胞的方法。經過長期探索，研究人員發現，CD95受體能起到這種吸引CAR-T的作用，當CAR-T上的CD95配體與腫瘤細胞上的CD95受體相互識別后，就能既啟動癌細胞的程序性死亡，又能提高CAR-T對癌細胞的殺傷功效，從而使CAR-T細胞免疫療法更有效。

總的來看，利用死亡受體對付癌症這種疾病的最大優勢在於，死亡受體是一種廣譜通用的細胞死亡靶點，基於此，未來可以研發激活癌細胞通用死亡受體靶點的藥物，以達到無差別殺滅腫瘤細胞的目的。

當然，思路很清晰，不代表這件事很容易，從設想到真正研發出抗癌藥物，還有很長的路要走。

敲除排毒基因“毒死”癌細胞

癌細胞是一種瘋狂生長的細胞，而不像其他正常細胞一樣會在一定周期內自行死亡，其原因在於癌細胞有一種獨特的解毒機制。如果破壞這種自我解毒機制，癌細胞也會死亡，從而使治療癌症成為可能。

在新陳代謝的過程中，癌細胞會產生大量的有毒代謝性產物尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，這種產物是通過特定的酶代謝合成的，這種酶被稱為尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶(UGDH)。如果前者在癌細胞中積聚到一定濃度，就會殺死癌細胞，但是癌細胞竟然能自己解毒，它通過自己擁有的代謝酶UXS1，來降解有毒代謝性產物，避免毒素在細胞內累積。

美國麻省理工大學醫學院的一個研究團隊提出了一種形象的比喻來解讀癌細胞的這種解毒機制，即廚房的水槽模型。在廚房水槽模型中，合成有毒代謝物的酶是頂端的水龍頭，分解有毒代謝物的酶則是末端的排水管，有毒代謝物就是水槽中的水。具體來講，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶是水龍頭，代謝酶UXS1是排水管，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸就是有毒的水。當水龍頭和排水管同時工作時，一進一出，積聚在水槽中的有毒水的水位就會保持在一個平衡水平，使癌細胞不會中毒死亡。

於是，研究人員利用腫瘤細胞系綜合性分析數據庫(Dep Map)，評估不同腫瘤細胞系對代謝酶UXS1的依賴程度。結果發現，當腫瘤細胞中能降解毒素的代謝酶UXS1表達缺失(濃度低)時，能合成有毒產物的尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶的水平就會升高，那麼，癌細胞就發生細胞周期異常和細胞凋亡。

研究人員因此得出結論，要讓癌細胞凋亡，至少可以找到兩個作用靶點：一是增加“產毒”的尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶，二是減少“排毒”的代謝酶UXS1，這樣均可增加毒素在癌細胞內的濃度。但同樣的，這兩種途徑在研發藥物方面，也還有很多現實困難有待克服。

目前，已有研究人員在探索用基因敲除的方法來毒死癌細胞。小鼠實驗發現，在肺癌、乳腺癌等部分癌症類型中，敲除負責“排毒”的UXS1基因能夠明顯減緩腫瘤的生長速度並延長小鼠的生存期。更好的消息是，敲除UXS1的靶向治療對癌細胞具有特異性，對正常細胞是無害的，沒有兩敗俱傷的副作用。

雖然上述研究成果尚未轉化落地，但顯然與找到癌細胞死亡開關是同一種思路，即通過讓癌細胞自我凋亡來戰勝癌症。

“餓死”癌細胞有了新進展

人不吃飯會餓死，癌細胞沒有食物同樣會餓死。除了殺死癌細胞外，多年來，研究人員一直沒有放棄研究如何餓死癌細胞，實質上就是讓癌細胞因缺少食物而凋亡。最近，中國的一項研究提供了餓死癌細胞的新視角。

癌細胞的食物之一是葡萄糖。過去的研究發現，如果限制癌細胞的葡萄糖水平，可以提高腫瘤細胞中p53蛋白的水平，並提高該蛋白的活性。p53蛋白又被稱為腫瘤抑制蛋白，其功能就是抑癌、抗癌。

廈門大學生命科學學院的一個研究團隊在期刊《細胞研究》上發表的研究結果顯示，如果限制癌細胞的葡萄糖供給，可以促使癌細胞凋亡。研究人員發現，低水平的葡萄糖會導致糖酵解產生的3-磷酸甘油酸(3-PGA)減少，細胞內的三磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)通過識別3-磷酸甘油酸水平的變化，感知到葡萄糖水平的變化，然后將信號傳遞給p53蛋白，由后者誘導癌細胞凋亡。

這意味著，對癌細胞限制葡萄糖的供給，可以在癌症發生早期清除癌細胞，從而成為治癌的一種選項。

另一方面，癌細胞與其他細胞一樣，也是靠線粒體以三磷酸腺苷(ATP)供能的，如果能阻斷線粒體對癌細胞的供能，就可能增強體內免疫系統對癌細胞的殺傷力，從而導致癌細胞凋亡。

美國索爾克研究所的一個研究團隊發現，調節腫瘤細胞的線粒體電子傳遞鏈活性，可以讓免疫T細胞更容易發現和殺傷腫瘤細胞，增強癌症治療效果。線粒體的能量傳遞主要通過復合物Ⅰ和Ⅱ，二者分別負責將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸中的電子、黃素腺嘌呤二核苷酸中的電子傳遞給輔酶Q，再經過復合物Ⅲ、細胞色素C、復合物Ⅳ的傳遞，最終產生關鍵的三磷酸腺苷，為癌細胞提供給養。

在小鼠實驗中，相較於對照組，復合物Ⅱ缺失會導致小鼠的腫瘤生長顯著減緩，且腫瘤殺傷因子水平提高。因此，研究人員嘗試對腫瘤細胞中的電子傳遞鏈進行改造，比如，將與復合物Ⅰ發生相互作用的MCJ蛋白(線粒體內膜中的一種跨膜蛋白)敲除，來提高小鼠的抗腫瘤能力。研究人員期望這種方式能夠取得實質上的成功，有一天能應用於臨床。

在攻克癌症的征程中，全世界的科研人員做出了無數嘗試，也取得了一些喜人的成果，無論是誘導癌細胞自我滅亡，還是毒死、餓死癌細胞，都是目前全新的研究思路和方向，也是癌症防治的前沿領域。毫無疑問，人類與癌細胞的較量不會停止，而探索的腳步仍在前進。（張田勘）

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