人民網昆明6月11日電 （記者李發興）據昆明理工大學消息，6月10日，國際學術期刊Cell在線發表了題為Long-Term Reversal of Duchenne Muscular Dystrophy via Circular arRNA-Guided Exon Skipping in Monkeys and Humans的研究論文。該工作由北京大學/昌平實驗室魏文勝團隊、昆明理工大學陳永昌/季維智團隊、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心王紀文團隊合作完成。

Circ-arRNA介導的外顯子跳躍機制及在DMD非人靈長類模型與患者中的治療應用。

杜氏肌營養不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種嚴重的遺傳性肌肉疾病，由DMD基因突變導致抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）缺失所致。患者通常在兒童時期發病，逐漸出現肌無力和運動功能下降，並隨著病情進展喪失獨立行走能力，最終多因呼吸衰竭或心力衰竭而危及生命。DMD是目前基因治療領域公認最具挑戰性的疾病之一，男嬰發病率約為1/5000至1/3500。

近年來，AAV介導的基因治療和反義寡核苷酸（ASO）介導的外顯子跳躍療法相繼取得進展，為部分患者帶來希望。然而，前者受載體容量限制，只能遞送微縮版肌營養不良蛋白﹔后者則通常需要長期反復給藥，且在心肌中的遞送效率仍存在局限。對於一種全身性、進行性疾病而言，如何實現廣泛組織覆蓋、長期療效和良好安全性，仍是國際醫學界面臨的重要挑戰。選擇理想的疾病動物模型開發安全高效的治療策略是破解難題的關鍵。

陳永昌/季維智團隊長期聚焦遺傳性疾病開展非人靈長類模型構建、疾病機制解析和治療策略開發等研究，創建了世界上獨有的DMD非人靈長類模型。基於該模型，團隊開展了DMD早期病理的分子細胞機制研究（2024 Cell），並開發了多種治療新策略，包含DNA水平的基因編輯治療策略（2025 Cell Reports Medicine）、具有廣譜應用潛力的同源基因Utrophin激活替代療法（2025 Nature Communications），以及反義環狀RNA治療策略（2023 Research）。本次發表在Cell期刊的研究，整合了新治療策略的開發與優化、非人靈長類疾病模型上治療效果的全面驗証，以及臨床患者治療實踐，為DMD精准治療提供了重要的理論基礎和實踐路徑。

研究基於魏文勝團隊自主原創的RNA編輯技術平台LEAPER，通過設計特定RNA分子，在RNA加工過程中主動“跳過”攜帶致病突變的外顯子，從而恢復肌營養不良蛋白的正常表達。該策略也使LEAPER成為目前少數能夠完全依賴人體內源編輯機制實現治療性RNA編輯的技術平台之一。隨后，在陳永昌/季維智團隊自主構建的DMD非人靈長類模型中，研究團隊實現僅需一次給藥即可持續恢復肌營養不良蛋白表達超過一年，顯著改善肌肉病理損傷和運動功能，系統驗証了該療法的長期有效性和安全性。在完成非人靈長類模型驗証后，研究團隊進一步推動成果進入臨床研究階段。目前已有3名DMD患兒接受治療，隨訪結果顯示外顯子跳躍水平和Dystrophin蛋白表達顯著提升，多項運動功能指標持續改善，並觀察到呼吸功能改善的積極信號。

該研究首次實現我國原創RNA編輯技術經非人靈長類模型驗証后進入臨床應用，並獲得積極療效証據，構建了從原創技術研發、靈長類模型驗証到患者治療的完整創新鏈條，為遺傳性疾病精准治療提供了新路徑，也充分彰顯了我國在RNA編輯領域的自主創新能力和非人靈長類模型在生物醫學轉化研究中的重要價值。

我國現有罕見病患者約2000萬人，每年新增患者超過20萬，絕大多數患者目前仍缺乏有效治療手段。研究團隊認為，許多遺傳性疾病的致病機制和作用靶點較為明確，為RNA編輯等精准治療技術提供了廣闊應用空間。未來，希望基於LEAPER等平台持續開發更加安全、普適和精准的新型治療策略，為更多患者帶來真正可及的治療希望。