人民網昆明9月22日電 （記者李發興）記者從昆明理工大學獲悉，9月20日，昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院、省部共建非人靈長類國家重點實驗室、昆明理工大學生命科學與技術學院陳永昌、季維智團隊，與廣州實驗室、上海交通大學醫學院附屬新華醫院等機構合作，應用非人靈長類疾病模型解析杜氏肌營養不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）發病早期骨骼肌病理變化的關鍵機制，在Cell上發表題為Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy的研究論文。

該研究首次發現，在DMD的早期階段，肌肉退化往往首先表現在肌肉組織的微環境和細胞組成上，而這些變化主要涉及單核細胞群，如免疫細胞（Immune cells）、成纖維/成脂肪祖細胞（Fibro-adipogenic progenitors, FAPs）和肌肉干細胞（Muscle stem cells, MuSCs）等。這些單核細胞的動態變化對疾病的進展至關重要。利用單細胞測序技術，研究團隊揭示了嚴重的細胞缺陷是早期肌肉組織病變和再生異常的關鍵原因，並深入解析了該階段肌肉組織中單核細胞的變化。

DMD是由法國神經病理學家Guillaume Duchenne首次報道的一種進行性肌肉萎縮疾病，發病率約為1/3500。遺傳學研究發現，該疾病是由DMD基因突變導致抗肌萎縮蛋白（dystrophin）缺失的一種X連鎖隱性遺傳病。患者主要為男孩，通常在2-4歲開始出現走路摔跤等進行性肌肉無力症狀，逐漸喪失行動能力，大多在20-30歲因心肺功能衰竭而死亡。由於DMD起病隱匿、病程漫長且缺乏有效的治療藥物，給患者家庭和社會帶來了沉重的負擔。 

針對DMD的基因治療研究在過去數年中取得了顯著進展，已有外顯子跳躍和微小dystrophin蛋白補充等藥物上市，為患者帶來了新的希望。然而，目前已有的小鼠、狗、豬等動物模型無法真實地模擬DMD患者的病程進展，造成對於疾病進展，特別是疾病早期機制的理解仍十分有限。因此在臨床應用中依然面臨著副作用大、療效有限、適用范圍狹窄以及治療成本高昂等挑戰。為了找到更有效的治療方法，亟需深入研究DMD在各個疾病階段的分子和細胞機制。

非人靈長類在基因組序列、肌肉結構和功能、生理病理和生長發育進程等方面與人類高度相似，是研究DMD疾病發生發展進程的理想實驗動物。昆明理工大學陳永昌、季維智團隊自2014年以來在非人靈長類基因編輯和疾病模型構建方面不斷取得系列突出進展，2015年在猴中首次實現了對DMD基因的編輯。然而，受限於當時的技術，獲得的F0代多為嵌合體狀態，難以呈現典型的疾病表型。經過近8年的努力，團隊成功培育了F1代DMD猴模型，其中雄性半合子突變個體符合DMD基因型，並展現出與臨床患者類似的進展性病理變化。

基於DMD猴模型，陳永昌、季維智團隊與胡蘋團隊將研究重點首先放在了疾病早期的致病機理。由於這一階段難以對DMD患者進行肌肉活檢，且常用的DMD小鼠模型在發病進程和病理表型等方面與臨床患者差異巨大，導致對於DMD發病早期的機制仍不十分了解。因此，深入解析DMD發病早期的分子和細胞內在變化，對於探索疾病進程的調控機制和開發早期治療方案具有重要意義。

研究結果為DMD發病機制，特別是疾病早期的分子和細胞變化提供了新的見解。揭示了免疫、纖維化以及肌肉干細胞在DMD早期的動態變化，為早期干預和靶向治療提供了科學依據。免疫細胞的急劇增加使肌細胞的生存環境惡化，提示抑制炎症反應在DMD治療中至關重要。此外，DMD猴模型顯示FAPs纖維化不依賴於TGFβ通路，為新藥研發提供了新的方向﹔更重要的是，肌肉干細胞功能缺陷導致了肌肉修復障礙，提示DMD是一種干細胞疾病，開發細胞治療或針對肌肉干細胞進行干預治療也許是未來研究的重要方向。

分享讓更多人看到